（ZT）陈竺院士谈用分子生物学阐释中药复方的“君臣佐使”

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2013-02-16 00:01

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陈竺院士谈用分子生物学阐释中药复方的“君臣佐使”

2007年7月份，《自然》杂志发表文章指出，对科学家来说，中药是如此地“难以下咽”，中药仍然笼罩在知其然不知其所以然的神秘面纱下。借助于典型的还原法，研究人员希望寻找出治疗特定疾病的中药配方中的某种关键组分，但类似青蒿素的成功例子少而又少。文章呼吁用一种全新的科学方法来研究中药。
仅仅半年多之后，2008年3月14日，陈竺院士领导的团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表一篇论文，对中药方剂复方黄黛片治疗急性早幼粒性白血病的分子机理做了系统分析，用生物化学的方法，从分子水平阐明了一个完全依据中医理论研发出来的中药复方黄黛片治疗白血病的多成分多靶点作用机理，并将中药方剂“君、臣、佐、使”的配伍原则用现代医学的方法阐释得淋漓尽致。
2008年3月17日，全国两会即将结束，被任命为新一届政府卫生部长的陈竺院士，花了近两个小时接受本报记者专访，详细地解释了这项研究及成果，并谈了他对中医药现代化的理解。
中医药可以“说得清道得明”
陈竺作为科学家，最被人称道的研究成果是利用全反式维甲酸、三氧化二砷（砒霜）协同治疗急性早幼粒细胞性白血病（APL）。按照这种方法治疗，可以使病人的5年无病生存率超过90％。APL有望成为第一种可以被治愈的成人急性髓细胞性白血病。
据介绍，急性早幼粒性白血病被认为是最凶险的一种白血病，病人骨髓里积累大量的不成熟的早幼粒细胞，且具有严重的出血症状。该病的病因已经研究得比较清楚，主要是两条染色体易位，即染色体臂断裂后互相交换，在结合点就出现一个新的融合基因PML-RARα，它编码一个融合蛋白，最终导致细胞癌变。
一般的血细胞在分裂一定的代数后就会分化成熟，变成具有各种特定结构和功能的细胞。但癌变以后的细胞失去了分化能力，会不停地“疯长”下去。全反式维甲酸正是通过修饰和代谢癌蛋白PML-RARα，使癌细胞重新分化，“改邪归正”，停止“疯长”；三氧化二砷则可以引起这种癌蛋白的降解，使癌细胞发生部分分化并最终进入程序化死亡（凋亡）。
有着西方医学教育背景的陈竺，介绍自己的研究时，总是强调接受了中国传统医学思想的启发。复方协同治疗、以毒攻毒、祛邪扶正、好坏转化……处处闪耀着东方哲学的智慧。这也就不难理解他热衷于用现代分子生物学的方法来阐释中药复方了。
他介绍说，早在急性早幼粒细胞性白血病的分子研究尚未开始、癌蛋白PML-RARα尚未被认识的上世纪80年代，解放军大连210医院的中医专家黄世林教授在辩证与辨病相结合的基础上，设计了由雄黄、青黛、丹参、太子参组成的复方黄黛片。此后，安徽天康药业有限公司按照严格的现代工艺批量生产。近年来一项多中心临床研究，证实了复方黄黛片的疗效，其治疗急性早幼粒性白血病，5年生存率可达87%%。研究还发现，雄黄、青黛、丹参的有效成分分别为四硫化四砷、靛玉红与丹参酮IIA。不过，复方黄黛片在分子水平的作用机理一直未被揭示
于是，在陈竺院士、陈赛娟院士的领导下，上海交通大学瑞金医院、中科院广州生物医药与健康研究院等多个研究小组，经过4年多的研究发现，对于急性早幼粒细胞性白血病的小鼠模型，单独应用硫化砷可延长小鼠的生存期，而三药联合可取得明显强于单独或两药联合产生的治疗效果。在白血病细胞模型中，硫化砷、丹参酮单独应用时可引起白血病细胞一定程度的分化，而三药联合可使白血病细胞发生相当程度的“改邪归正”、分化成熟。
在正常情况下，造血细胞由幼稚到成熟的分化过程中，促进细胞分化的基因、属“正”的因素必须逐渐增高，而抑制细胞分化的基因、属“邪”的因素必须相应减少；在细胞周期的调控方面，促进细胞周期的蛋白“阳”与抑制细胞周期的因子“阴”必须维持平衡。患白血病，“正”往往受到压制而“邪”盛，“阳亢”而“阴虚”。
在分子水平上，三药联合可显著增强由硫化砷引起的对急性早幼粒细胞性白血病的致病性PML-RARα癌蛋白的降解破坏，因此具有“去邪”的作用，硫化砷是“君药”。在药物作用下，促进细胞分化的基因表达明显增高，抑制细胞分化的基因显著降低，丹参酮在其中起重要作用；促进细胞周期的蛋白明显得到压制，而抑制细胞周期的蛋白显著增多，其中靛玉红发挥重要作用，研究证实丹参酮是“臣药”、靛玉红是“佐药”。研究还发现，丹参酮与靛玉红通过增加负责运输硫化砷的水甘油通道蛋白9的含量，促使进入白血病细胞的硫化砷明显增多，因此二者都起到“使药”的作用。复方黄黛片通过联合应用，产生协同效应。
中医药的生命力在于开放和创新
“这是一项十分令人感兴趣、具有高度科学意义的研究，开启了用中药复方原理设计联合治疗方案的范例，势必引起学界的极大关注。”一位药理学国际权威专家对论文给予了如此的肯定。
不少专家认为从分子生物学和生物化学的角度看，这项研究几乎近于无懈可击、堪称“完美”。非常经典地解析和阐明了，一个完全依据中医理论研发出来的中药复方，在细胞和分子水平的明确的作用靶点和机制。而且，每种药物在分子水平的作用与中医对每味药物在复方中的地位和作用的认识竟然呼应得是如此之好，简直令人惊叹！
国际主流科学界也对这一研究成果给予积极评价，如《自然》杂志发表题为“中医药：古老复方的现代新解”的述评，认为这一研究显示了“古老药方的主要成分是如何‘和谐行动’治疗疾病的，对于中国传统医学与现代医学的沟通具有重要意义”；《科学》杂志在对陈竺的访谈中也对该文进行了报道。
而陈竺却认为，这项研究能够获得这样的成果，是非常幸运的！
“我们有合适的物质基础，包括纯化的有效化合物、细胞模型与动物模型等。”陈竺说，“当然最重要的是复方黄黛片有非常好的临床疗效，并且被多中心临床研究所证实，没有这个基础，所有的后续研究都是无源之水。从这一点来看，中医药自身的创新发展还是最重要的。”
中医理论体系的丰富发展和实践能力的提高，是中医发展之本，既要讲创新，更要讲传承。陈竺说：“我支持在中医教育和临床实践中倡导发展‘原汁原味’的中医！”
陈竺认为，中医药的现代化同样需要开放的心态。中医几千年的历史，从来就不是故步自封的历史，其内涵不断丰富和进步。波斯医学的传入，“胡药”与“南药”的引入，都对中医发展有着重要贡献。利用现代科学技术手段与多学科方法研究中医药，对中医发展会起到支撑和促进作用。
近年来，西医正逐渐认识到联合治疗方法的益处，而中医通过近10万种复方倡导联合疗法已有两千五百年的历史了。中药复方虽然在临床实践中取得一定疗效，但是大多数复方的有效成分尚不明了，作用机理也不清楚，造成推广应用受到限制。“在确定临床疗效的基础上，开展机理研究，不仅有利于中医的现代化、国际化，还可以为优化方药配伍提供依据。”
陈竺认为，中医药系统在创新方面，应更加开放，更加善于汲取人类共同智慧的结晶。基因组学、蛋白质组学、代谢组学的最新研究成果，核磁共振、生物电、热成像、基因剔除……所有的物理化学生物学的技术，动物模型，人体成像，不论是什么，都可以拿来为中医药研究所用，而且有关体系都要接受生物医学统计学的严格检验。现代生命科学并不姓“西”！要创造条件，把中国生命科学界的优秀科学家和优秀科研机构，吸引到中医药现代化创新体系中来。
现在系统生物医学为中、西两大医学的汇聚创造了前所未有的机遇和平台，把中医和西医整合在一起，是促进中医现代化的非常好的途径。陈竺期望，中医药在保持自身特色，传承发展的同时，更好地汇聚、融合现代科学技术，从而创造出一个高于传统意义上的中医和西医的全新医学。（来源：中国医药数字图书馆）

君臣佐使

君臣佐使”是一个词组，也可以视为是方剂学术语，系方剂配伍组成的基本原则。

解释原指君主、臣僚、僚佐、使者四种人分别起着不同的作用，后指中药处方中的各味药的不同作用。

《神农本草经》：“上药一百二十种为君，主养命；中药一百二十种为臣，主养性；下药一百二十种为佐使，主治病；用药须合君臣佐使。”

《素问·至真要大论》：“主病之为君，佐君之为臣，应臣之为使。”“君一臣二，制之小也。君二臣三佐五，制之中也。君一臣三佐九，制之大也。”

元代李杲在《脾胃论》中再次申明：“君药分量最多，臣药次之，使药又次之。不可令臣过于君，君臣有序，相与宣摄，则可以御邪除病矣。”

清代吴仪洛进一步解释说：“主病者，对症之要药也，故谓之君。君者味数少而分量重，赖之以为主也。佐君以为臣，味数稍多，分量稍轻，所以匡君之不迨也。应臣者谓之使，数可出入，而分量更轻，所以备通行向导之使也。此则君臣佐使之义也。”

[卷上] 无毒，所治为主。主病者为君，佐君者为臣，应臣者为使。一法，力大者为君。凡药之所用，皆以气味为

[卷二本草]药有君臣佐使大抵养命之药则多君养性之药则多臣疗病之药则多佐使犹根据本性所主而兼复斟酌详

[卷二十一]帝曰。方治君臣。何谓也。岐伯曰。主病之为君。佐君之为臣。应臣之为使。非上中下三品之为

[卷上]君之主也；不宜不明不授不行者，臣之辅也；能授能令能合能分，佐之助也；或劫或开或击或散，使之

[卷二]必散必收者。君之主也。不宜不明。不授不行者。臣之辅也。能受能令。能合能分者。佐之助也。或击或

[卷之二]帝曰∶方制君臣何谓也？岐伯曰∶主病之谓君，佐君之谓臣，应臣之谓使，非上中下三品之谓也

臣使之官摘要：血，协调阴阳，使精神愉快，故比喻为臣使之官。《素问·灵兰秘典论》：“膻中者，臣使之官，喜乐出焉

[卷八论医]药之和浓者定为君其次为臣为佐有毒者多为使此谬论也设若欲攻坚积则巴豆辈岂得不为君也(良方)

[总论]万世之定规也；此则以主病之药为君，佐君之药为臣，应臣之药为使。重轻互举，一时之权宜也。

具体含义

一、含义

　　所谓“君臣佐使”，即从多元用药的角度，论述各药在方中的地位及配伍后的性效变化规律。它高度概括了中医遣药组方的原则，是七情配伍的进一步发展，对学习研究中药成方和指导临床合理用药具有极其重要的意义。

　　组方原则

君药

　　是针对主病或主证起主要治疗作用的药物。它体现了处方的主攻方向其药力居方中之首，用量较作为臣、佐药应用时要大。在一个方剂中，君药是首要的，是不可缺少的药物。

臣药

　　有两种意义，

　　一是辅助君药加强治疗主病或主证的药物。

　　二是针对兼病或兼证起治疗作用的药物。它的药力小于君药。

佐药

　　有三种意义，

　　一是佐助药，即协助君、臣药加强治疗作用，或直接治疗次要的兼证。

　　二是佐制药，即用以消除或减缓君、臣药的毒性或烈性。

　　三是反佐药，即根据病情需要，用与君药性味相反而能在治疗中起相成作用的药物。佐药的药力小于臣药，一般用量较轻。

使药

　　有两种意义，

　　一是引经药，即能引方中诸药以达病灶的药物。

　　二是调和药，即具有调和诸药作用的药物。使其合力祛邪。使药的药力较小，用量亦轻。如牛膝、甘草就经常作为使药入方

　　

治疗伤寒表证的麻黄汤

麻黄发汗解表为君药

桂枝助麻黄发汗解表为臣药

杏仁助麻黄平喘为佐药

甘草调和诸药为使药

一方之中，君药必不可缺，而臣、佐、使三药则可酌情配置或删除。

四君子汤

人参在四君子汤中起君的作用。

白术也是健脾良药具有良好的温脾补脾作用但效果不如人参而且补气力弱，是一味臣药。

佐药则指茯苓，茯苓具有渗湿利尿作用，同时能健脾安神，中医认为脾喜燥怕湿而茯苓能渗湿利尿，因此，此方中佐以茯苓则健脾作用更强。

甘草是四君子汤中的使药，能协同君药人参、臣药白术、佐药茯苓的治疗作用，同时还可将诸药引导到所需治疗的脏腑和经络，这样使治疗作用更有针对性，也有些方剂中，如六一散、白虎汤等，不一定按君臣佐使的原则进行配伍，但其总的原则也是主药和辅药的关系；具体药方如何配伍，应由医生根据病情辨证而定。

中药君臣佐使的真正含义

现在一般认为，君臣佐使就是中药的配伍原则，错了，这不仅是不懂得中药的君臣佐使的含义，更是对中医深湛的用药认识背景的无知。
中药的的配伍是什么？是中药的七情，行、须、使、畏、杀、恶、反，即中药可以单用（单行），可以联合应用互相增进疗效（相须），可以用一种或几种药物辅助其他一种或几种药物加强疗效（相使），应当避免几种相互矛盾药物之间的配伍（相畏、相恶），可以利用几种药物之间的制约减低甚至避免药物毒副作用（相杀），注意几种药物因相互作用会带来不良甚至毒副作用而应避免配伍使用（相反）。
君臣佐使，不一定是指方中具体的药味，而是中医药的结构描述，是一种格局，“方之有解，始于成无己”，成无己之前，《神农本草经》就已提出君臣佐使，直到宋代以前，都不对方子解具体的君臣佐使药味，为什麽？因为君臣佐使只是方子结构，而不是对应具体药味，尽管可能，方中某味药在其中具体主要是起君或臣或佐或使作用，但君臣佐使本来不是这个意义。
在中医看来，中药每味药，在人体这个空间中，其药力是都是具有空间矢量的信息、能量流，当构成处方，各药形成的能量信息流在人体中是一个空间立体结构，彼此之间各自的力量合起来的整体应当平衡，应当合于人体的前后、左右、内外、上下的一体状态，否则人就会有不适感。例如参苓白术散，方中用柴胡开郁，用升麻升提，不仅仅是方中要用到它们各自的功用，用这两味药相配，柴胡左行，升麻右升，药物的力量得以平衡，患者服后不会感到额外的不适。再如2003年北京的非典预防方，苍术12g藿香12g银花20g贯众12g黄芪15g沙参15g防风10g白术15g，共8味药，防风、藿香、贯众、黄芪四药形成的合力在肩背第一胸椎及左右，银花、沙参形成的合力在胸骨向下，与苍术、白术形成的在脾胃中上的合力，造成了背热、重楼空虚、下腹空虚，从而不可避免地服用者会感到咽干、颈部不适，腹部不适甚至腹泻。这也从反面告诉我们要注意处方构造的结构平衡。

三七生

2013-02-16 05:45

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人体内环境是个既封闭又开放的小宇宙模型，够成宇宙最基本的要素首先是气候条件，即温度、湿度、空气密度及流动情况等自然状况。现代医学研究人体内环境异常，为什么只强调化学层面，而不从物理学（包括气象学）的角度入手呢？

月含山

2013-02-16 17:47

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可能认为研究的越小越尖端吧。反正越小的东西普通人越看不见，只能听他们讲。

三七生

2013-02-16 22:00

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可能认为研究的越小越尖端吧。反正越小的东西普通人越看不见，只能听他们讲。 ...
月含山发表于 2013-2-16 17:47

嗯。只有通过仪器才能看见，这样才能建立自己的权威。而仪器只有他们才有，要想看细微的东西只能找他们，这样他们就可以怎么说怎么是了。了。

小胖猫

2013-02-19 10:12

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回复 三七生
化学层面好检测也是西医最擅长的方面，人体气象要有整体观正是其短板所在，也是中医长处

小胖猫

2013-02-19 10:21

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辩证论治，随症治之，本来很简单的事情，偏要提到这么繁复的科学高度。中医都去研究这些还是看不了病啊

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